多发性内分泌腺瘤病1型（MEN-1）是一种以甲状旁腺腺瘤、十二指肠胰腺神经内分泌肿瘤和垂体腺瘤等肿瘤发生为特征的综合征。本文描述了 1 例携带新发致病性MEN-1变异的患者和 1 例携带罕见致病性MEN-1变异的患者。病例1为一名 61 岁女性，因复发性高钙血症最终接受了甲状旁腺次全切除术，胸腺切除术显示存在胸腺瘤。随后她出现了需要胰腺切除术的胃泌素瘤，且存在生化无功能性鞍区占位。基因检测发现了一种新发的MEN1:c.1192delC，p.(Gln398Argfs*47)致病性变异。病例2为一名 38 岁女性，有MEN-1家族史，因复发性高钙血症和肾结石接受了甲状旁腺次全切除术。她患有大泌乳素瘤配资天眼查门户网站，但无胰腺病变。基因检测发现了一种罕见的MEN1:c.784-9G>A致病性变异。基于临床怀疑，对于出现 1 个或多个经典MEN-1相关肿瘤的患者，应考虑MEN-1综合征。
背 景
多发性内分泌腺瘤病1型（MEN-1）的经典特征为甲状旁腺腺瘤、十二指肠胰腺神经内分泌肿瘤（NETs）和垂体前叶腺瘤等肿瘤。这是一种常染色体显性综合征，由编码menin蛋白的抑癌基因MEN-1的杂合致病性变异引起。目前已检出超过 1200 种MEN-1基因的遗传性致病性变异。本文报告了 1 种新发和 1 种罕见的MEN-1致病性变异（其中 1 种与胸腺瘤相关）。本文描述了MEN-1患者的不同临床表现、基因检测的重要性及管理注意事项。
展开剩余87%病例1
患者女，61 岁，初始校正钙水平为 12.42 mg/dL（3.10 mmol/L）（正常参考范围[RR]：8.82-10.22 mg/dL；2.20-2.55 mmol/L），甲状旁腺激素（PTH）为169.7 pg/mL（18 pmol/L）（RR：15.1-65.1 pg/mL；1.6-6.9 pmol/L）。进一步检查显示原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT），甲状旁腺扫描提示左下方甲状旁腺腺瘤。随后患者出现上腹痛和腹泻，需考虑佐林格-埃利森综合征（Zollinger-Ellison Syndrome，ZES）。腹部计算机断层扫描（CT）显示 1 个 1.5×2 cm的胰腺肿块。随后的胰腺磁共振成像（MRI）扫描显示 2 个病灶：1 个 2.2×2.2×1.8 cm的囊肿和 1 个 1.2×1.6 cm的卵圆形肿块。初始非空腹胃泌素水平轻度升高，为 112 pg/mL（112 ng/L）（RR：<100 pg/mL；<100 ng/L）。超声内镜引导下细针穿刺显示胰腺神经内分泌肿瘤（NET），细胞角蛋白、突触素和嗜铬粒蛋白A染色阳性。1 年后胰腺复查显示新发 1 个 1.7×1.5 cm的胰头病灶，胃泌素水平升至 1400 pg/mL（1400 ng/L）。鞍区MRI显示 1 个 4 mm的鞍区占位，生化检查提示无功能性垂体微腺瘤。
在确诊MEN-1前，患者接受了左下甲状旁腺切除术（病理显示甲状旁腺增生），术后高钙血症最初得以正常化。初始采用质子泵抑制剂治疗其胰腺神经内分泌肿瘤（NET）缓解了症状，但鉴于影像学和生化指标进展，她接受了全胰腺切除术及预防性胆囊切除术。病理检查显示多发性腺瘤病及低级别（G1级）神经内分泌肿瘤（最大径 2.5 cm），刚果红染色显示淀粉样物质阳性，有丝分裂率每 2 mm2 <2个，Ki-67指数 <3%。术后其胃泌素水平恢复正常，但出现胰腺切除术后糖尿病，需胰岛素治疗。在复发性原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）发生后，患者接受了甲状旁腺次全切除术联合同期胸腺切除术。病理显示多个腺体甲状旁腺增生及 0.5 mm胸腺瘤（无显著有丝分裂活性或坏死），p63和全细胞角蛋白染色阳性，末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）罕见阳性。
患者转诊并接受下一代测序（NGS），检测结果显示其存在一种新发移码变异——MEN1:c.1192delC，p.(Gln398Argfs*47)，预测该变异会导致该基因过早终止及mRNA的无义介导衰变。系列评估显示，其钙水平维持正常，鞍区占位稳定，胰腺神经内分泌肿瘤保持缓解状态（无相关症状且胃泌素水平正常）。
病例2
患者女，38 岁，其母亲临床诊断为MEN-1综合征（合并胰岛素瘤和原发性甲状旁腺功能亢进症[PHPT]）。患者表现为复发性肾结石发作，伴甲状旁腺激素（PTH）依赖性高钙血症。患者有原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT），初始校正钙水平为 10.62 mg/dL（2.65 mmol/L），甲状旁腺激素（PTH）水平为 128.3 pg/mL（13.6 pmol/L）。甲状旁腺扫描显示多个甲状旁腺摄取值增加。患者还患有大泌乳素瘤（泌乳素：172 ng/mL（172 µg/L）[参考范围（RR）：3-29 ng/mL；3-29 μg/L]，MRI显示最大直径为 18 mm的鞍区占位），但无胰腺病变。
鉴于患者的家族史和原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT），患者接受了甲状旁腺次全切除术（病理学检查显示多个甲状旁腺增生），该手术使患者的高钙血症和肾结石缓解超过 10 年。患者接受了为期 1 年的卡麦角林治疗，这使泌乳素水平恢复正常，且鞍区占位最大直径缩小至 8 mm。
患者告知此前MEN-1基因检测结果为阴性（结果未提供）。研究人员重新进行二代测序（NGS）基因检测，结果显示存在一种罕见的内含子变异：MEN1:c.784-9G>A；已知该变异通过激活隐蔽剪接位点引入提前终止密码子，导致无活性的menin蛋白。尽管这是一种罕见的致病性变异且未收录于包括基因组聚合数据库（gnomAD）在内的数据库中，但已被证实与MEN-1相关。在患者接受甲状旁腺次全切除术后近十年，出现了复发性肾结石、原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT），甲状旁腺扫描显示左侧腺体摄取值增加。目前患者正等待接受再次手术切除联合预防性胸腺切除术。其鞍区占位在既往卡麦角林治疗后已稳定 8 年，且无胰腺神经内分泌肿瘤（NETs）的证据。
讨 论
这些病例共同呈现了与MEN-1综合征相关的常见及独特临床特征。甲状旁腺腺瘤/增生是两名患者的初始表现特征，这是约 95% 的MEN-1患者中可见的常见表现。筛查/监测包括在MEN-1诊断时及之后每年检测血钙和PTH水平。推荐治疗为甲状旁腺次全切除术（切除三个半腺体）联合预防性胸腺切除术（鉴于胸腺类癌风险）。病例1在MEN-1诊断前最初根据PHPT指南接受了左下甲状旁腺切除术，而病例2因MEN-1家族史，其PHPT根据MEN-1指南接受了甲状旁腺次全切除术。两名患者在初始手术干预后均出现复发性PHPT，这凸显了与无MEN-1综合征者相比，MEN-1患者复发风险更高，因此长期监测十分重要。
垂体腺瘤在两名患者中最初均无症状，这强调了MEN-1患者垂体筛查的重要性。垂体腺瘤是经典MEN-1三联征中最不常见的，MEN-1患者的终身患病率约为 50%。建议的筛查/监测包括在诊断时评估泌乳素、IGF-1和垂体MRI，并每年重复生化检测，每 3-5 年复查垂体MRI。MEN-1患者垂体腺瘤的治疗与散发性垂体腺瘤相同。治疗包括监测、药物治疗（如泌乳素瘤使用多巴胺激动剂）、经蝶窦手术和放疗。两名患者的垂体腺瘤均按指南进行了治疗。
80 岁前，>80% 的MEN-1患者会出现十二指肠胰腺神经内分泌肿瘤（NETs）。病例1发展为胃泌素瘤，这是MEN-1中最常见的功能性NET。消化不良和腹泻的发生凸显了在存在其他经典MEN-1三联征肿瘤的患者中考虑MEN-1的重要性。建议的筛查/监测包括在诊断时进行胰腺影像学检查、检测空腹血糖和胃泌素水平，并每年重复生化检测，之后每 2-3 年进行影像学检查。最近，使用嗜铬粒蛋白A、胰多肽或胰高血糖素的筛查受到质疑。治疗因NET类型和分期而异。例如，手术切除是胰岛素瘤的标准治疗，而无功能性NET或胃泌素瘤可能根据肿瘤大小、进展、局部扩散、症状、手术风险和合并症选择药物或手术治疗。病例1的胃泌素瘤最初用质子泵抑制剂治疗，但因疾病进展需按指南推荐行胰腺切除术（由于研究匮乏，指南建议尚不清楚）。
非经典三联征MEN-1肿瘤包括血管纤维瘤、脂肪瘤、胶原瘤、脑膜瘤以及胸腺、甲状腺、支气管肺、肾上腺和乳腺肿瘤。本文患者唯一的非经典肿瘤是胸腺瘤，该肿瘤是病例1在甲状旁腺次全切除术中根据MEN-1指南进行的预防性胸腺切除术中发现。MEN-1中大多数胸腺肿瘤为类癌，见于 1%-5% 的患者。然而，胸腺瘤极为罕见，近期一项系统综述仅发现 11 例MEN-1患者合并胸腺瘤的报告。诊断后对这些其他肿瘤的筛查/监测包括：①每 1-2 年进行胸部影像学检查（针对胸腺和支气管肺肿瘤）；②每 3 年进行腹部影像学检查（针对肾上腺肿瘤）；③40 岁起开始乳腺癌筛查。治疗因肿瘤类型而异，其他文献已讨论。
病例2（而非病例1）有MEN-1综合征家族史，这分别提示了遗传性与新发致病性变异的可能性。与遗传性变异（86%-92%）相比，MEN-1中新发致病性变异较少见（8%-14%）。病例2最初基因检测结果为阴性，但复查时呈阳性。由于无法获取其先前的基因检测结果，研究人员推测这可能是因为复查时采用了二代测序（NGS）技术，而早期可能未使用该技术。简言之，临床验证NGS靶向检测panel可靶向与MEN-1和MEN-4相关的MEN-1和CDKN1B基因，覆盖所有外显子区域及侧翼 20 个碱基对的内含子区域，可检测单核苷酸变异、插入缺失和拷贝数变异。尽管早期的基因检测方法（如Sanger测序）未包含内含子区域分析，但此NGS panel成功识别了病例2的致病性内含子变异。对于通过旧版基因检测方法诊断为致病性变异阴性但临床诊断为MEN-1的患者，鉴于基因检测技术的进步及其对患者和家属的意义，应建议使用NGS panel或全基因组测序进行复查。
尽管难以明确证实，但已有报告显示MEN-1基因型与表型可能存在相关性。该罕见致病性变异（MEN1:c.784-9G > A）尚未被证实存在特定的基因型-表型关联。新发现的致病性变异（MEN1:c.1192delC, p.(Gln398Argfs*47)）的基因型-表型相关性将随着更多病例的发现而明确。进一步研究以增加对MEN-1致病性变异的认知具有多重意义。首先，确诊会影响治疗。例如，MEN-1患者的PHPT推荐采用甲状旁腺次全切除术联合预防性胸腺切除术，而其他PHPT患者通常不采用此方案。其次，MEN-1基因致病性变异阳性患者（约占所有MEN-1患者的 70%-95%）相较于临床诊断但基因检测阴性者预后更差，包括发病更早、疾病更侵袭性及更易发生第三种肿瘤。第三，对致病性变异阳性MEN-1患者的家庭成员进行基因筛查，若阳性可实现早期诊断、治疗并改善预后。最后，随着基因检测成本效益提升及更多MEN-1致病性变异的发现，仅患 1 种经典MEN-1肿瘤患者进行常规基因筛查可能在临床实践中应用的更为广泛。目前，基因检测推荐用于以下人群：①具有2个或以上经典MEN-1肿瘤的患者；②MEN-1综合征患者的一级亲属；③仅患 1 种经典MEN-1肿瘤但符合以下任一条件者：a.30 岁前诊断的PHPT；b.多腺体甲状旁腺疾病；c.胃泌素瘤；d.多发性胰腺NET；e.MEN-1家族史；f.2 个或以上非经典三联征的MEN-1相关肿瘤。
综上，本文报告了携带新型及罕见MEN-1致病性变异的患者，以及第 12 例MEN-1合并罕见胸腺瘤的病例。进一步发现新的MEN-1致病性变异将为MEN-1的筛查和诊断提供更庞大的基因库，这一重要信息可能改善此类患者的预后。
参考文献：
Jordan C LeSarge, Hani Rjoob, Kristin K Clemens, Stan Van Uum, Laila C Schenkel, Tayyab S Khan, A Novel and Rare Pathogenic Gene Variant in 2 Patients With Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN-1) Syndrome, JCEM Case Reports, Volume 3, Issue 2, February 2025配资天眼查门户网站, luaf003, https://doi.org/10.1210/jcemcr/luaf003
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